[0003] 本发明涉及通过如下确定装置可用性的方法：施加跨连续聚合物基体的电势，并且测定电特性从而确定装置是否已经超过与装置可用性相关联的阈值水平。

[0004] 就感兴趣的分析物在生物样品上进行了多种实验室免疫测定测试，用于诊断、筛检、疾病分期、法医分析、怀孕检测和药物检测等等。尽管少数定量分析(例如怀孕检测)已经简化成用于病人家用的简单试剂盒(kit)，但是大多数定量检测依然需要受训技术专家在实验室环境中使用复杂器械。实验室测试增加了分析的成本并且延误了病人收到结果。在许多情况中，该延误可以有害于病人的状况或预后，例如指示心肌梗死和心力衰竭的标记物的分析。在这些和相似的危重情况中，即时(point-of-care)、精确、廉价并且具有最小的延误地进行这样的分析是有利的。

[0005] 即时样品分析系统一般基于可重复使用的读数仪器，所述读数仪器使用一次性装置(例如，药筒或条带)进行样品测试，所述一次性装置包含分析元件(例如，用于传感分析物，例如，pH、氧或葡萄糖的电极或光学仪器)。一次性装置可以任选地包括流体性元件(例如，用于接收样品并且将样品运送至电极或光学仪器的导管)、校准物元件(例如，用于使用已知浓度的分析物使电极标准化的流体)和用于使光学仪器标准化的具有已知消光系数的染料。

[0006] 即时样品测试系统消除了将样品传送至中央实验室用于测试的时耗需要。即时样品测试系统允许在病人床边的用户(例如护士和医师)获得可靠、定量的分析结果，其质量与在实验室中所获得的相当。在操作中，用户可以选择具有所需的测试面板(例如，电解质、代谢物、心脏标记物等等)的装置，抽取样品，使其分配至装置中，任选地密封装置，并且将装置插入至读数仪器以使数据连通至LIS/HIS用于分析。这样的系统的实例是Abbott Point-of-Care，Inc.，Princeton，NJ，USA出售的 系统。便携血液分析系统通常包含具有Wi-Fi功能的读数器械，所述读数器械与单次使用血液测试药筒结合工作，所述血液测试药筒包含用于各种分析物的传感器。参见http://www.abbottpointofcare.com/，以获得 便携血液分析系统的进一步的信息。

[0007] 分析器(例如自容式一次性传感装置或药筒和读数器或器械)进一步描述于共同拥有的Lauks等人的美国专利号5,096,669中，其全部内容以引用方式并入本文。在操作中，将要测定的流体样品抽取至装置中并且通过开槽开孔将装置插入至读数器中。可以将从读数器进行的测试中产生的数据输出至显示器和/或其它输出装置，例如印制机，或如以下更详细描述的，经由无线网络连接输出。一次性装置可以包含传感阵列，和进行样品收集、提供用于检测和传感器校准的试剂和将流体至输送传感器并且从传感器输送流体的多个空腔和导管。任选地，试剂可以混合至样品中用于测试。装置中的传感阵列测定正在测试的流体样品中的具体的化学物质。电化学传感器暴露于将要测定的流体样品并且与其反应，产生指示正在进行的检测的电流和电势。可以干燥地构造电化学传感器，并且当校准物流体在电化学传感器之上流动时，传感器容易地“润湿”并且对校准和组合物检测来说是可操作的(operational)和稳定的。这些特征提供许多包装和储存的优点，包括长贮藏寿命。各个传感阵列可以包含常规电触点阵列、电化学传感器阵列和用于将个体传感器连接至个体触点的电路。电信号连通至能够进行计算并且能够显示数据(例如测定结果的浓度)的读数器。

[0008] 尽管发生采样和分析步骤的特定顺序可以在不同的即时系统和提供者之间变化，接近病人提供快速样品测试结果的目标依然存在。然后读数仪器(例如， 或其它无线分析器)可以进行测试循环(即，进行测试所需的全部其它分析步骤)。这样的简单性通过减少用于诊断的时间给予医师更快的对病人生理状态的洞察，使得医师能够更快地决断恰当的疗法，因此提高了成功治疗病人的可能性。

[0009] 在医院内的急诊室和其它紧急医护场所中，个体病人所需的样品测试类型可以广泛变化。因此，即时系统一般提供一系列配置成进行不同的样品测试或这样的测试的组合的一次性装置。例如，对于血液分析装置，除传统的血液测试，包括氧、二氧化碳、pH、钾、钠、镁、钙、氯化物、磷酸盐、血细胞比容、葡萄糖、尿素(例如，BUN)、肌酸酐和肝酶之外，其它测试可以包括，例如，凝血酶原时间(PT)、活化凝血时间(ACT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、肌钙蛋白、肌酸激酶MB(CKMB)和乳酸盐。尽管装置通常包含1和10之间个测试，本领域技术人员将要理解装置中可以包含任何个数的测试。

[0010] 给定的医院可以在医院内的多个即时测试场所使用多种不同类型的测试装置和测试器械。这些场所可以包括，例如，急诊室(ER)、危症监护病房(CCU)、儿科加强监护病房(PICU)、重症监护病房(ICU)、肾透析病房(RDU)、手术室(OR)、心血管手术室(CVOR)、普通病房(GW)等等。其它提供医疗护理的非基于医院的场所包括，例如，陆军流动外科医院(MASH)病房、医护疗养所和游船、商用船和军用船。

[0011] 在一些情况中，药筒(cartridge)具有取决于具体的药筒以及取决于储存条件可以广泛变化的贮藏寿命。例如，在冷藏时，一些药筒可以具有约6-约9个月的贮藏寿命，但是在室温下具有更受限的贮藏寿命，例如，约2周，更具体地，在高至约30℃下贮藏寿命为约10周。因此，医院通常在中央冷藏场所储存药筒，并且如需求所需要地将药筒传送至具体场所。这些场所可以包括，例如，急诊室(ER)、危症监护病房(CCU)、儿科加强监护病房(PICU)、重症监护病房(ICU)、肾透析病房(RDU)、手术室(OR)、心血管手术室(CVOR)和普通病房(GW)。这些场所可以具有或不具有可用的冷藏储存器，并且这将影响产品的寿命，并且因此影响它们将保持的库存。如下的事实进一步复杂化了装置管理：给定的用户(例如医院)可以使用多种类型的药筒，各种药筒具有不同的贮藏寿命。替代地，用户可以是医师的办公实验室或访视护士服务处。然而，确保质量的需要一样依然存在。

[0012] Zelin等人的美国专利申请号US2009/0119047，其全部内容以引用方式并入本文，公开了用于即时测试的改进的质量保障系统和方法。其为通过不需要在分析系统上运行液体基质量对照材料的在病人医疗护理点的血液分析系统进行的实验室质量测试提供了质量保障。通过使用测试系统监测所用部件的热应力和时间应力，进行定量生理样品测试系统的质量保障，而不使用质量对照样品。在热应力和时间应力超过预定的热-时间应力阈值时产生指示部件质量保障已经失败的警告信息。

[0013] Watkins Jr.等人的美国专利号7,612,325，其全部内容以引用方式并入本文，公开了用于监测来自环境应激源的产品降解的电传感器，并且描述了用于环境敏感产品(例如食物、药物或化妆品产品)的环境降解传感器提供了产品降解状态和估算的剩余产品寿命。传感器是由聚合基体和导电填料制造的。选择控制剂使传感器的反应速率适应于环境条件，所述控制剂允许将传感器的电特性关联至产品的降解状态。

[0014] 一般，用于时间/温度标记(indicator)的现有类型的操作原理可以分类为物理、化学和电原理。物理和化学方法的实例包括聚合材料的颜色变化、两种元素的化学反应、标记物的物理掩蔽法、温度敏感材料的熔化等等。

[0015] 然而，许多现有标记的使用给打算监测的装置增加了显著的成本和复杂性。这对单次使用的血液测试药筒和电化学条带装置(例如，糖尿病患者使用的葡萄糖血液测试条带)来说是特别显而易见的问题。因此，依然存在对改进的低成本时间-温度标记的需要，可修改所述时间-温度标记以直接整合至装置制造工作流中。

[0037] 在即时血液分析系统上的现有技术的背景中最佳地理解本发明。例如，药筒(参见由Abbott Point of Care，Princeton，NJ，USA制造的系统)的贮藏寿命通常由提供在产品包装上(例如，在其含流体的小袋上)的冷藏有效期和室温贮藏寿命指示。冷藏有效期定义了制造后，药筒可以在冷藏条件下(例如，在约5℃下)储藏的时间长度。取决于具体的装置，冷藏有效期可以为制造日期后约3个月、约6个月、约9个月或约一年。室温贮藏寿命定义了在从冷藏条件中取出药筒或一箱子药筒(即，从制冷机中取出之后)药筒可以在室温(环境，例如，25℃)条件下储藏的时间长度。不应该允许室温贮藏寿命超过冷藏有效期。取决于药筒的类型，室温贮藏寿命通常为大约2-9周。在实践中，室温有效期由室温贮藏寿命计算并且由用户在从冰箱中取出时写在箱子上。
因此，当将一箱子的药筒取出制冷机时，用户通常计算天或月的数目以确定室温有效期，验证室温有效期没有超过印制在箱子或药筒上的冷藏有效期，并且将室温有效期写在箱子上。此外，当将要使用药筒时，最终用户再次检查有效期。该过程本身导致了计算冷藏有效期和/或验证冷藏有效期没有过去的两者或任一者中的潜在的用户错误。本发明旨在确定用于使用的药筒的适合性，即，贮藏寿命没有过期，自动考虑了装置的年龄以及环境(例如，储存装置所处的温度)。因此，用户解除了该任务并且减少了就用户引起错误而言的机会。

[0038] 尽管存在多个本领域已知的时间-温度或贮藏寿命标记，但是还高度希望将装置的成本和复杂性保持在最小。在本发明中，这是通过提供(或改性)一对电接触衬垫得到的。许多分析系统采用电或电化学原理并且已经具有这样的作为装置的部件的电接触衬垫。因此，其使用没有增加成本，因为其是存在的并且是其它功能所需的，例如，用于分析物检测或用于装置校准。希望地改性衬垫，使得其可以在依然完成其所打算的目的的同时充当贮藏寿命标记，所述所打算的目的通常为分析物检测或装置校准。因此，也应该执行本发明的TTI功能而不减小接触衬垫就其主要目的而言的能力或性能，例如，分析物传感或装置校准中的信号传输。然而，也考虑到可以单独地提供根据一些实施方案用于指示时间/温度的电接触衬垫，特定地用于执行TTI的功能，并且不提供任何其它功能(例如，用于分析物传感或装置校准中)。在这个后者的方面中，可以任选地提供单独的接触衬垫用于分析物检测和/或装置校准。

[0039] 本发明部分地由如下的观察所激发：发现在升高的温度下培养(incubate)一定的一段时间后一些原型离子传感器膜结构的电阻改变。因此本发明基于放置于2个接近的接触衬垫之间并且优选接触所述2个接近的接触衬垫的聚合物层等等的改变的电特性，例如，电流、电阻等等。在本说明书中，放置在2个接近的接触衬垫之间的材料是指“TTI材料”。TTI材料优选对整体的随着时间而改变的温度来说是响应的，使得这导致了其电特性的可预测改变。

[0040] 适合用于本发明的装置包括但不限于例如公开于美国专利号7,723,099中的那些即时装置，所述美国专利号7,723,099的全部内容以引用方式并入本文。装置优选包含与传感器接触的第一电衬垫和第二电衬垫。如本文所用的，术语“电衬垫”是指其中可以将电施加至装置的场所。本发明的电衬垫可以包含，例如，包含金、银、其组合或另一种金属的金属触点。适合用于本发明的传感器包括但不限于，电化学传感器、电流传感器、电势传感器和电导传感器。

[0041] 本发明将具体描述于采用2个接近的血细胞比容(Hct)电极衬垫，或接近电流传感器衬垫的Hct衬垫的i-STAT药筒的背景下。注意，例如，血细胞比容传感器可以用于流体性完整性检查。各个电极(或杆)终止在接触衬垫中，所述接触衬垫用于与i-STAT药筒读数器中的接头接触。接头的特征描述于共同拥有的美国专利号4,954,087中，其全部内容以引用方式并入本文。如上述，完整性检查和血细胞比容测定的主要功能不应该受作为TTI部件的衬垫的额外用途的影响。

[0042] 在优选实施方案中，本发明因此涉及用于确定具有时间/温度标记(TTI)的装置的可用性的方法。在一个实施方案中，方法包括如下步骤：提供包含第一电衬垫、第二电衬垫和接触至少部分第一和第二电衬垫的TTI材料(优选连续聚合物层)的装置；施加跨第一和第二电衬垫的电势；测定与TTI材料相关联的电特性；和确定测定的与TTI材料相关联的电特性是否已经超过与装置可用性相关联的阈值水平。

[0043] 在一个方面中，TTI材料是通过在2个接触衬垫之间沉积TTI材料前体形成的。在优选实施方案中，TTI材料包含连续聚合物层并且TTI材料前体包含聚合物层前体。TTI材料可以通过将TTI材料前体(例如，聚合物层前体)沉积(例如，印制)在2个接触衬垫(例如，电流通道衬垫和Hct衬垫或2个Hct衬垫)之间并且优选与所述2个接触衬垫重叠。然后任选地在2个接触衬垫之间，并且优选与接触衬垫重叠的区域中处理TTI材料前体(例如，使用加热或其它辐射)，或干燥以形成TTI材料(例如，连续聚合物层)。该配置使得读数器械能够在位于药筒内的流体导管中的任何样品或校准物流体接触电极之前测定TTI材料的电特性。参见，例如，共同拥有的美国专利号5,096,669和7,491,821，其全部内容以引用方式并入本文。在优选实施方案中，测定的电特性为TTI材料的开路电阻(RTTI)。
如果电特性(例如，RTTI)的测定没有超过预定的阈值或在一定的范围内，则认为对使用来说药筒是有效的。对于这样的药筒，取决于分析器是如何编制程序的，分析器可以指示药筒已经过期或者不接受药筒并且中止测试循环，或进行另一个纠正措施，例如，传感器输出校正。然而，应该理解，尽管这样的装置依然可以适合使用，但是可能不具有临床精确度所希望的程度。

[0044] 在优选的实施方案中，将TTI材料前体沉积(例如，印制)在2个接触衬垫之间的步骤可以通过使用微分配方法，例如描述于共同拥有的美国专利号5,554,339中的方法完成，所述美国专利号5,554,339的全部内容以引用方式并入本文。该方法包括制备适合用于形成聚合物层并且将其装载至微量进样器组件中的流体组合物。微量进样器组件可以包含，例如，储存器、微量进样器针、用于将TTI材料前体从储存器传送至微量进样器针的泵，和多向控制器，使得液滴可以与接触衬垫之间的区域接触。针尖端自动对准至分配位置可以在制造中完成，例如，使用光学识别系统，其使用一种或多种标准(fiduciary)标志。

[0045] 在优选的实施方案中，特别是对于低成本的相容的制造方法，沉积TTI材料前体的方法可以基本上与如下印制方法相似：所述印制方法用于将传感膜制造至电极上(参见，例如，美国专利号5,554,339)并且用于将试剂印制至药筒部件的表面或导管壁上，以随后溶解至血液样品中。

[0046] 尽管本发明包含作为用于确定装置可用性的方法的第一实施方案，在第二实施方案中，本发明可以用于传感器校正。因此，在第一实施方案中，例如，本发明涉及为确定装置可用性而配置的装置，其包含TTI材料，例如，连续聚合物层，其形成在基本上是平面的表面上，其中表面包含2个接近的电接触衬垫。如以上所述的，TTI材料优选覆盖至少部分的2个电接触衬垫和部分接触衬垫之间的表面上的空间。在优选实施方案中，将预选的电势或电势循环施加至衬垫并且测定与TTI材料相关联的阻抗(Z)或电流(I)，并且使所得测定的值与预定的阈值比较，以确定是否装置可用。

[0047] 在第二个实施方案中，本发明涉及具有传感器和在基本上是平面的表面上形成的TTI材料(例如，连续聚合物层)的装置，其中表面包含2个接近的电接触衬垫。TTI材料覆盖至少部分2个电接触衬垫和部分接触衬垫之间的表面上的空间。在操作中，将预选的电势或电势循环施加至接触衬垫，并且测定与TTI材料相关联的电特性，例如，阻抗或电流。将测定的值转化成校正参数，将所述校正参数应用于来自传感器输出值的信号以提供校正的传感器信号。

[0048] 在相关的实施方案中，本发明涉及传感装置中校正信号的方法，包括如下步骤：(a)提供包含传感器、第一电衬垫、第二电衬垫和接触至少部分第一和第二电衬垫的TTI材料(例如，连续聚合物层)的传感装置；(b)施加跨第一和第二电衬垫的电势；(c)测定与TTI材料相关联的电特性；(d)确定与测定的电特性相关联的校正因子，例如，从查找表或类似物中确定；和(e)将校正因子应用于由传感器产生的信号以产生校正的信号。

[0049] 为了确定恰当的校正因子(例如，从查找表或校正算法中确定)，需要建立电特性和校正因子之间的关系。因此，在另一个实施方案中，本发明涉及确定校正因子的方法，其包括如下步骤：(a)提供多个装置，各个所述装置包含传感器、第一电衬垫、第二电衬垫和接触至少部分第一和第二电衬垫的连续聚合物层，其中所述装置已经暴露于不同的环境条件；(b)为各个装置测定连续聚合物层的电特性；(c)为各个装置就对照流体测定传感器信号；和(d)为多个装置使测定的电特性与测定的传感器信号相关联，以确定校正因子。

[0050] 在更广义的实施方案中，本发明涉及具有在基本上是平面的表面上形成的TTI材料(例如，连续聚合物层)，其中表面包含2个接近的电接触衬垫的的装置。TTI材料覆盖至少部分2个电接触衬垫和部分所述衬垫之间的所述表面上的空间。当将预选的电势或电势循环施加至接触衬垫并且测定与TTI材相关联的电特性(例如，阻抗或电流)时，测定的值确定是否装置可用，并且如果装置可用，确定是否需要校正信号。如果需要校正信号，装置可以确定恰当的校正因子并且基于校正因子修改来自装置的传感器信号以提供校正的信号。例如，可以在不同的储存条件下并且使用已知组分(对照流体)的标准液测试装置的部分制造批量。如果记录了TTI值和对照流体值，则预期的和测定的对照流体值之间的任何变化可以与TTI值和产生的校正算法相关联。这可以在使用装置的该制造批量运行真实样品时在器械中实施。

[0051] 对于两个实施方案，TTI材料都优选包含连续聚合物层，所述连续聚合物层优选包含聚合物基体、增塑剂和盐。通常，连续聚合物层包含10-60wt.%，例如，20-40wt.%的聚合物基体，40-90wt%，例如，60-80wt.%的增塑剂和0.05-20wt.%，例如，0.1-10wt.%的盐。聚合物基体任选地选自聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯(PU)、聚乙酸乙烯酯、羧化PVC、羟基化PVC和聚二甲基硅氧烷(硅橡胶)。增塑剂任选地选自磷酸三辛酯(TOP)、硝基苯基辛基醚(NPOE)、癸二酸二乙基己酯(BEHS)、偏苯三酸三甲酯(TMTT)、己二酸二辛酯(DOA)和邻苯二甲酸二异丁酯(DIBP)。盐优选高度亲油，以便提高聚合物溶解度，并且可以是有机或无机的。示例性有机盐可以选自十二烷基磺基丁二酸盐、月桂基硫酸盐、烷基醚磷酸盐、四甲基铵盐、苄烷铵盐、十六烷基吡啶盐和两性离子有机盐，例如，椰油酰胺丙基羟基磺基甜菜碱。示例性无机盐可以选自碘化物、溴化物、高氯酸盐和两性离子无机盐。在优选实施方案中，盐包括硼酸季铵。

[0052] 用于形成TTI材料(例如，连续聚合物层)的TTI材料前体(例如，聚合物层前体)的具体组分可以广泛变化。在示例性实施方案中，TTI材料前体包含聚合物、增塑剂和盐，如以上讨论的，但是优选进一步包含载体介质(例如，溶剂)，用于为其沉积以及其中包含的聚合物的溶解给予希望的物理特性。在另一个实施方案中，前体包含单体和引发剂，并且聚合可以在将TTI材料前体沉积至表面上之后，例如，通过自由基聚合，任选地应用UV辐射而发生。

[0053] 载体介质可以包括水或有机溶剂。使用如描述于先前以引用方式并入本文的共同拥有的美国专利号5,554,339中的微分配方法和设备将这些材料优选地微分配至接触衬垫上，至于成分、粘度、表面制备和预处理等等，与之相似的思考也适用于本发明。

[0054] 如以上所述的，连续聚合物层优选通过如下形成：将一滴或多滴前体微分配至基本上是平面的表面上并且除去载体介质(任选地使用加热)和/或干燥前体以形成TTI材料。在优选实施方案中，例如，就以下实施例中的描述的实施方案而言，沉积的前体形成基本上是圆形的形状，具有约20μm-约2mm，优选100μm-500μm的直径，并且一般是圆顶的，覆盖2个衬垫之间的距离，所述距离优选约10μm-1mm，优选约10μm-200μm。层的平均厚度一般为约1μm-约200μm，优选约20μm-约60μm。本领域技术人员将要理解可以采用以上提供的那些以外的范围，例如，用于较大的传感器装置，例如一些家用葡萄糖测试条带。

[0055] 可以将各种电势循环用于测定与TTI材料(例如，连续聚合物层)相关联的电特性。在一些示例性实施方案中，电势循环可以选自S形电势循环、固定施加电势和一系列的固定施加电势阶跃的电势。可以使用，例如，器械中的阻抗测定电路，或器械中的电流测定电路实施测定。在优选的实施方案中，在制造装置时测定与TTI层相关联的初始电流值，并且阈值水平是初始电流值的至多1/3，优选至多1/5。相反，在另一个方面中，在制造装置时测定与TTI材料相关联的初始阻抗值，并且阈值水平是初始阻抗的至少三倍，优选至少五倍。在一些测定电流的示例性实施方案中，电流范围为皮安至毫安，但是更典型的是纳安至微安，例如，0.1-100纳安。在测定阻抗时，在约1-约10Hz的频率下的典型的阻抗范围可以为，例如，兆欧以下的范围至吉欧以上的范围，更典型的是数十个兆欧至低的吉欧的范围，任选为100-1500兆欧。

[0056] 在实施传感器校正时，校正值可以选自电流校正值、电势校正值、库伦校正值和电导率校正值。通常将这些值应用于传感器，所述传感器选自pH传感器、氧传感器、二氧化碳传感器、血细胞比容传感器、葡萄糖传感器、乳酸盐传感器、肌酸酐传感器、钠传感器、钾传感器、镁传感器、钙传感器、氯化物传感器、磷酸盐传感器、肝酶传感器、BNP传感器、肌钙蛋白传感器、BUN传感器、CKMB传感器、NGAL传感器、TSH传感器、D-二聚体传感器、PSA传感器、PTH传感器、胆固醇传感器、ALT传感器、AST传感器、凝血酶原传感器、APTT传感器、ACT传感器、半乳凝素传感器及其组合。

[0057] 本发明的一个希望的特征为可以容易地适应于可广泛商购的技术并且可以使用现有的不需要硬件改变但是仅需要软件修改的电子设备进行，这一般比修改硬件实施起来更简单。例如，i-STAT器械可以能够在10kHz和50kHz下测定电导率，但是可以方便地扩展至更宽的频率范围。在优选实施方案中，程序编制该电路，以在10Hz的频率下测定接近的接触衬垫之间的电阻。已经发现在约1Hz-约100Hz的范围中的低频率阻抗测量在检测TTI材料的电特性改变中是最灵敏的。不希望受限于理论，理解了电路阻抗的改变可以归因于本体膜电阻的改变，其在如下的时候观察是最佳的：膜中的离子迁移一些距离，因此其需要在极化电压下一些时间，这需要低频率。一个可能的机制是在较高的频率下，电压快速振荡以至于离子不略微迁移。因此，其移动的阻力不影响阻抗。另一种可能性是可以在本发明中观察到的随着时间的阻抗变化可以部分地由电极氧化和其具有本体聚合物膜的界面贡献。一般，在较低频率下电极极化阻抗变得比在较高频率下更显著。无论如何，本发明的重要参数是可半经验观察的并且始终是可预测的电特性的改变。

[0058] 为了避免危害接触衬垫就其主要功能而言的用途(通常为分析物传感)，其中测定电特性的为开路电阻，优选RTTI远大于闭路电阻(即，伴随着样品或校准物流体覆盖电极，粘附至接触衬垫的电极之间的测定的电阻)，例如，至少是闭路电阻的1000倍。然而，RTTI优选远低于存在的开路电阻(即，接触衬垫之前的接头销之间的电阻)，例如，至多是存在的开路电阻的1/100。该目标可以通过仔细设计TTI材料的几何形状并且控制TTI材料的组分达到。因此，就任何给定的材料组分而言，减小的聚合物层横截面积和衬垫之间的延长的聚合物路径长度通常将导致增加的电阻，而就给定的几何形状而言，增加的聚合物层的离子含量和离子移动性通常将导致降低的电阻。注意，典型的样品或校准物流体电阻范围为约十至成千上万欧，而开路电阻一般大于数个吉欧。因此，TTI电阻优选在兆欧至低的吉欧的范围中，如附图中所示。

[0059] 本发明的一个重要的特征为建立了RTTI和测试药筒的实际老化之间的定量关系。如本文所述的，目标涉及防止使用过期的药筒和防止丢弃可用的药筒。因此，在另一个实施方案中，本发明涉及确定与分析装置可用性相关联的阈值水平的方法。方法包括如下步骤：
(a)提供多个装置，各个所述装置包含传感器、第一电衬垫、第二电衬垫和接触至少部分第一和第二电衬垫的连续聚合物层，其中所述装置已经暴露于不同的环境条件；(b)为各个装置测定连续聚合物层的电特性；(c)为各个装置就所述对照流体测定传感器信号；(d)就所述对照流体，识别出提供具有预定的可接受的精确度水平的信号的所述多个装置的子集(subset)；和(e)为所述多个装置的子集确定对应于连续聚合物层电特性的阈值水平。

[0060] 本发明有利地避免了将导电颗粒(例如，炭黑、导电碳纳米管、金属颗粒、金属氧化物、半导体颗粒)添加至TTI材料用于将初始电阻率调节至希望水平的需要。相反，在一些方面中，本发明取决于包含聚合物(即，非导电材料)和各种其它分子物质的TTI材料。尽管这些物质可以是极性或离子的并且因此影响了TTI材料的电导率，其本质不是微粒的。在优选实施方案中，将亲油有机铵离子盐(例如，十二烷基氯化铵和四苯基硼酸盐)用于给予电阻率/电导率所希望的程度。尽管如此，在本发明的其它方面中，这样的导电颗粒可以包括于用于本发明的装置和方法的TTI材料前体以及TTI材料中。

[0061] 例如，TTI材料应该精确地放置在装置中，以便避免器械中接头(例如，接头销)的潜在的污染。值得注意的是，应该最小化或避免聚合材料从TTI材料转移至接头销。因此，在一些方面中，本发明也涉及具有边界结构的装置，所述边界结构控制分配的前体的扩展，所述前体形成TTI材料，例如，连续聚合物层。例如，边界结构可以放置在装置预定的区域，例如作为多边形，例如，正方形、五边形、六边形、八边形等等，或作为圆柱或环形形状。如果采用，该边界结构优选以与2个接近的衬垫相交的方式放置。

[0062] 在其中接头销尖端初始接触衬垫的顶端部分并且随着接头施加更多的力而略微向芯片的中间移动的实施方案中，优选使用较靠近芯片中间的边界结构(例如，环)位置，以使聚合物层定位。以该方式，优选超越销尖端行程的程度放置TTI材料，因此避免了污染问题。以下讨论的图1B中接触衬垫的中间的划痕显示了接头销已经在何处击中接触衬垫和在接头咬合过程中移动到何处。在如下的实施例中讨论了示例性边界结构。

[0063] 实施例

[0064] 在图1A和1B中显示的类型的硅芯片上测试了6种TTI材料配制物。根据如描述于共同拥有的美国专利号5,200,051和美国专利号7,419,821中的一般方法在晶片上制备硅芯片。在芯片的顶部显示出6个接触衬垫，其中的2个各自通过导电线连接至环路(round)安培传感器，并且2个连接至平行的血细胞比容传感棒。6个圆圈为印制TTI材料指示位置。芯片的总尺寸为约3x5mm并且TTI材料直径为约0.2mm。图1B为具有2个使用TTI材料印制的环(左)和2个不使用TTI材料印制的环(右)的实际芯片的图像。显示了就边界结构而言的4个任选的位置。注意，在图1B中印制结构的圆顶形状是明显的。例如，可以通过使钝化材料(例如，光致成形聚酰亚胺)形成脊的样式形成边界结构。注意，可以旋涂光致成形钝化材料并且使其形成样式，以在图1A和1B中的芯片上的接触网(contact lines)之上形成绝缘层。因此，用于该方法的掩模(mask)也可以包括如所示的环结构。共同拥有的美国专利号5,200,051公开了相似的方法，所述美国专利号5,200,051的全部内容以引用方式并入本文。也可以使用其它光致成形材料，例如，基于聚乙烯基醇或重铬酸盐明胶的那些。

[0065] 图2展示了具有不同的制备和评估的TTI材料前体配制物的2个表。研究了ETH-500(四(十二烷基)四(4-氯苯基)硼酸铵)的不同的固体含量和TOP、NPOE、BEHS与具有高和低分子量PVC材料的PVC的比例，如显示于配制物1-6和A-C中的。使用描述于共同拥有的美国专利号5,554,339中的微分配方法将这些配制物印制至图1中所示的一个或多个圆圈的位置上。

[0066] 在受控的湿度下，芯片和药筒储存于一系列5℃-50℃的培养箱中，记录初始时间。在取出的约20分钟内测试它们。图中所示温度指示实际的储存温度。注意，在这些实验中，室温为25℃。

[0067] 然后将个体芯片储存在如下四者的一者的温度下，所述温度具体为5℃、13℃、25℃和35℃，并且在第0、3、7和11周测试。除具有NPOE的那些之外的全部样品的阻抗随着时间增加，并且在较高的环境温度下的变化速率比在较低温度下的更大。作为实例，图3A显示了配制物2和4的结果，其指示了ETH-500含量影响响应的斜率。对比配制物2和6，展现了BEHS可以影响斜率的温度系数，并且对比配制物1、2和3，展现了增加TOP浓度主要影响斜率(数据未显示)。就作为TTI材料的优化性能而言，含NPOE的配制物具有过高的电阻。

[0068] 图3B中的绘图显示了就配制物(A)而言，随着时间阻抗从约160兆欧的初始值增加，并且随着储存温度的提高，增加得更大。就配制物(B)和(C)而言，显示了相似的结果。为了比较，在图3B中绘制配制物4(图2)结果的图。

[0069] 图4A的第一个绘图为一系列钙传感器显示了在这些不同的储存条件(5℃、13℃、25℃和35℃)下作为时间的函数的平均校准物离子化钙值(iCa)。在相同的图中的其它3个绘图为配制物A-C的三者中的每一者显示了iCa值和与TTI材料相关联的阻抗的相关性。数据清楚地显示，相关性可以用于设定阈值阻抗值，例如，500兆欧，在此以上，认为iCa传感器已经超过其贮藏寿命并且因此不应该报告其，即，用于确定病人测试值。

[0070] 图4B显示了iCa数据点(左)和使用如显示在图4A右上绘图的源自配制物A的回归式校正之后的数据点(右)。该实施方案具有如下优点：其使得能够基于时间和温度整合的校正因子，依然使用若非如此则已经认为其已超过贮藏寿命的传感器。一旦已经建立热暴露和阻抗的改变之间的TTI关系，可以产生动态校正算法并且将其嵌入至器械软件中。

[0071] 用于校正就老化而言的检定(assay)结果的方法取决于以下。当经受独立于其已经经受的条件的相同的热应力时，检定和TTI需要可预测地改变。例如，具有高度波动温度(由可允许的极值限制)的检定储存条件应该产生与在固定温度下储存检定时所观察到的接近相同的变化。如果满足该条件，并且如果已知时间和平均动力学温度(MKT，其等价于如下固定温度，需要将检定保持在所述固定温度下以达到相同程度的老化)，那么检定结果可以校正。如果已知热应力的持续时间(理想地，其为自制造日期的时间)，TTI可以用于计算MKT。基于MKT和检定结果的改变之间建立的关系，预期的改变可以从结果反算。校正算法可以使用阿仑尼乌斯模型导出。就肌酸酐传感器(Crea)而言，图4C和4D分别显示了校正之前和之后的实例。例如，用于肌酸酐的校正因子可以由以下式确定：

[0072] [Crea]＝b*响应-c

[0073] 其中：

[0074] “响应”是就样品而言的传感器响应(例如，电流)的斜率；

[0075] (b)是就传感器响应斜率(b)而言的校准参数；

[0076] (c)是就截距(c)而言的校准参数。

[0077] 伴随老化，响应斜率b根据阿仑尼乌斯模型变化并且肌酸酐浓度可以如下校正：

[0078]

[0079] 其中：

[0080] MKT是平均动力学温度并且可以从测定的TTI阻抗RTTI估算；

[0081] EaCREA是就肌酸酐传感器响应的变化而言的表观活化能；

[0082] R是普适气体常数；

[0083] Tref是实验参考温度；

[0084] θ1是就b的时间/温度变化而言的指前因子；

[0085] θ2是在Tref下b变化的速率；和

[0086] θ3是非温度取决于的偏移量=1-θ1。

[0087] 图5显示了环境温度在测量上的影响。为配制物2、4(数据显示在第7周)和6测定在1Hz的频率下的阻抗，并且就各个配制物5，分别在16℃、20℃、25℃和30℃下测试装置。第2个图表中的配制物2、4和6的关联数据显示了阻抗以～3-4%/C随着温度降低。归因于阻抗显著的温度取决于性，会需要测定环境温度以将测定的阻抗校正至标准参考温度，例如，23℃的标准室温。否则，应该在固定温度(例如，37℃的标准体温)下测定TTI装置，尽管这会降低TTI装置的灵敏度(ΔZ/Δ时间-温度)。

[0088] 研究了储存和操作湿度的影响。使用在11%和55%的相对湿度(RH)下储存的装置测试配制物A、B和C。图6显示了阻抗振幅(Zmod)对时间的绘图并且显示了在储存上的影响小。因此，湿度在TTI材料的设计中不呈现为显著的变量。图7显示了就相同的配制物而言，在操作过程(即，实际的药筒测试循环的模拟)中，在11%和95%的RH下的相似的数据。再一次，结果指示操作湿度不是TTI设计中显著的变量。

[0089] 图8A显示了在35℃下老化的免疫传感器芯片(图1中所示的类型的芯片)上印制的配制物A的结果的可变性随着时间变得更大。也注意到可变性随着温度的增加而增加。不希望受限于理论，存在如下的可能性：增加的可变性是由聚合物材料从金属接触衬垫中分离所导致的。该分层会导致较小的聚合物和电极之间的横截接触面积，由此增加电阻。确保TTI材料不从接触衬垫(和电解质基片)分层在确保多个机理不影响测定的阻抗中是重要的。图8B比较了在25℃、35℃和45℃下老化约17天之后3种配置(TH芯片上的PVC、Crea芯片上的PVC和Crea芯片上的PVC+PU)的可变性。结果指示了最后的配置显著改进了重复性(在25℃和35℃下，下降至<3%的CV)。

[0090] 本研究中的一个基本问题为寻求识别阻抗变化的一个或多个原因。一个潜在的来源为聚合物层混合物的较易挥发成分的质量损失。图9为配制物A显示了数据，其中将连续聚合物层印制至载玻片上并且在印制之前和之后和在5℃、13℃、25℃和35℃下的储存过程中称量所述连续聚合物层。在图9中，普通(Plain)1和2是指在印制之前的载玻片。在印制之后和在进行多个固化步骤之后以及在储存3周之后的紧接的时期中，发现了测定的没有显著地变化。也以相同的方式印制和测试配制物B材料，具有相似的结果。

[0091] 不希望受限于理论，就TTI材料的增加的阻抗而言的机理呈现为至少一些如下变量的微妙组合：增塑剂蒸发、化学变化、成分分层、电解质成分迁移率的改变、无定形和晶态之间的聚合物重组，盐沉淀、相分离、电极表面和聚合物层之间的界面变化、部分分层和聚合物蠕变。然而，就本发明而论，一致和可预测的变化速率的可重复的经验观察是利用实用装置的基础。

[0092] 就实用地实现本发明而论，图10显示了就类比于i-STAT1器械的血细胞比容通道的数字转换器(ADC)输出值的使用用于测定阻抗的标准分析设备(Gamry Reference600，Gamry Instruments，734Louis Drive，Warminster，PA18974)测试的配制物A、B和C而言的数据的相关性。使约270个药筒在各个温度下老化，并且测试。图显示出2个测定草案(protocol)之间的适度紧密的关系，指示了商业建立的i-STAT1电路适合于测定TTI，而未超越恰当的软件改变而修改。基于显示于图10中的曲线，可以为给定的TTI材料前体配制物指定用于确定是否特定的药筒已经由于老化和/或温度暴露而超过其有用的寿命的阈值。同样，也可以指定传感器校正因子。

[0093] 通过利用本发明，可以为血液测试装置的典型的室温储存显著地进一步延长可用的时间。在此背景下，改进可以为至少约50%。此外，本发明可以应用于任何其中的器械能够测定电流或阻抗的电化学测试装置，例如，具有电化学传感器条带的用于监测糖尿病的葡萄糖计。本发明也为用户(例如，护士、医生或其它健康护理专业人员)简化了实施即时测试技术的方法。其也确保了在使用各个个体的装置之前测试装置(例如，药筒、条带(strip)等等)已经恰当地储存。其可以用于补偿装置老化因素并且在整个装置寿命内改进结果的准确度。

[0094] 在本发明的另一个实施方案中，测定的来自TTI的值用于为在相同条件下储存的相同装置的制造批量的其余装置计算热应力的剩余百分比。这基本上是就所有其它与经测试的装置一起储存，但是还没有使用的装置而言的对室温储存来说的剩余的时间长度。因为在给定的批量(例如，给定的i-STAT药筒制造批量)中的所有装置以相同的方式并且在相同的时间制造，经测试的装置给出测定的阻抗或电流值不仅相关于该特定装置(如应用于其它的公开的实施方案中的)，而且就来自相同的制造批量，已经经受与经测试的装置相同的储存条件的其它装置而言，也可预言其可以使用。

[0095] 例如，在冷藏中取出药筒的批量时，在测试特定药筒时，假设100%的热应力预算(budget)，可以从测定的TTI值计算预算剩余的一些部分，即，100%-0%(过期)的值。这是基于反映该范围的嵌入数据曲线的，其是器械软件算法的一部分。曲线源自显示于多个图中的数据类型，即，就预定批量，工厂确定并且上载至器械的。

[0096] 任选地，该信息显示于器械上并且传递至医院的即时协调员。这使得能够在迫近过期时订购装置的新的供应(例如，新的一箱子药筒)。其也使得能够产生药筒管理报告，其允许即时协调员以远程的方式在整个设施内容易地监测和管理药筒。注意，在实践中，个体的药筒一般可追溯至特定的箱子，并且假设将药筒在一起储存在箱子中是合理的。因此，每次运行来自特定箱子的药筒，其提供了就该箱子和所有相似地储存的箱子中剩余的药筒而言的室温储存量上的可用信息。

[0097] 尽管已经以各种优选实施方案的方式表述了本发明，本领域技术人员将要理解可以不背离本发明的精神而做出各种修改、替换、省略和改变。因此，打算仅由以下权利要求书的范围限制本发明的范围。