[0001] 本发明涉及一种天然药物组合物，更具体地涉及一种由五味子乌梅水煎浓缩提取物、五味子多糖与乌梅乙醇提取物组成的天然药物组合物，该天然药物组合物的制备方法以及该天然药物组合物在用于制备减少癌症化疗相关性腹泻并对癌症治疗起增效作用的药物中的用途。

[0002] 恶性肿瘤是当前危害人类生存，健康的主要疾病之一，其治疗手段包括手术、化疗、放疗、中医药治疗，而化疗治疗肿瘤的效果尤为突出。化疗药单用或联合用均会引起患者腹泻等毒副反应，肿瘤化疗后腹泻又叫化疗相关性腹泻。近年来随着化疗药物如5-氟尿嘧啶、紫杉烷类、羟基喜树碱、伊立替康等的面世及推广应用，化疗相关性腹泻的发生率逐年提高，而且若不进行积极治疗，易导致患者脱水、营养不良、血清电解质紊乱、酸碱平衡失调等，不仅对机体的康复带来极大的不利，也给周期性化疗带来一定的困难，因此对化疗相关性腹泻的有效治疗已成为肿瘤患者整体治疗的重要组成部分。

[0003] 化疗相关性腹泻就其临床表现来看，当属中医学“泄泻”范畴，中医药对于泄泻的研究，令人瞩目，但是目前尚无对抗癌症化疗具有减轻腹泻及增效作用的中成药。因此，研发一种高效低毒、价格低廉，易于推广的可用于减轻癌症化疗相关性腹泻并起化疗增效作用的天然中药成为临床亟待解决的问题。

[0004] 五味子能收敛固涩；益气生津。主治久泻不止。乌梅是由蔷薇科植物梅的干燥近成熟果实加工而成，能敛肺，涩肠。用于久泻、痢疾等症。近年来，五味予和乌梅抗癌作用得到证实，本发明人经过大量的各配方比例的研究和实验，最后获得了本发明的最佳药物比例组合物，并证明了其对癌症化疗相关性腹泻有极好的疗效并能同时对化疗增效，由此完成了本发明。

[0028] 下面通过实施例和试验例进一步阐述本发明天然药物组合物的制备，以及其在抗腹泻和抗肿瘤中应用的有益效果。

[0029] 实施方案

[0030] 第一步：各种提取物的制备

[0031] (1)五味子乌梅水煎浓缩提取物的制备

[0032] 按照配伍比例为1-4∶1取五味子、乌梅，蒸馏水浸泡，加热煎煮1h，绢布过滤，药渣再加蒸馏水，同法浸泡、煎煮、过滤，将两次滤液混合，加热浓缩至小体积，超滤膜过滤，70℃减压干燥，即得。

[0033] (2)五味子多糖的制备

[0034] 取五味子干燥果实，粉碎过筛，用无水乙醇索氏回流脱脂，干燥，加水90℃浸提后过滤，提取液减压浓缩，95％乙醇醇析，离心收集沉淀，沉淀分别用丙酮、乙醚和无水乙醇洗涤，冻干得五味子多糖。

[0035] (3)乌梅乙醇提取物制备

[0036] 将干燥的乌梅肉粉碎，过筛，75％乙醇回流提取12h，过滤，药渣加75％乙醇回流提取6h，过滤，滤液合并，3000rpm离心15min，分离上清液，水浴蒸干，减压干燥成干浸膏，粉碎，过筛，即得。

[0037] 第二步：制剂的制备

[0038] (1)本发明天然药物组合物胶囊制剂的制备

[0039] 分别称取上述步骤制备的五味子乌梅水煎浓缩提取物15mg、五味子多糖40mg与乌梅乙醇提取物45mg，同时称取淀粉395mg、硬脂酸镁5mg，均匀混合，填充成胶囊。 [0040] (2)本发明天然药物组合物片剂的制备

[0041] 分别称取上述步骤制备的五味子乌梅水煎浓缩提取物15mg、五味子多糖40mg与乌梅乙醇提取物45mg，同时称取淀粉295mg、乳糖100mg，均匀混合，湿法制粒、干燥，整粒后与5mg硬脂酸镁混合，压成片剂。

[0042] 药效及药理学资料：

[0043] 在下述试验例子中组合物为：五味子乌梅水煎浓缩提取物、五味子多糖与乌梅乙醇提取物的用量比例为3∶8∶9。发明人对上述各成分用量比例在2-3∶7-8∶4-9之间时的多种配比组合获得的组合物进行了与上相同的实验，均发现在这种用量范围内的天然药物组合物能获得很好的协同作用，对癌症化疗相关性腹泻能起到很好的效果并对癌症的治疗有增效作用。以下是优选的实施方式获得的药效学资料：

[0044] 试验例1：天然药物组合物治疗化疗相关性腹泻作用的药效学研究 [0045] 1、试验材料

[0046] (1)五味子，乌梅

[0047] (2)小鼠，雄性，实验前自由进食饮水。

[0048] 2、试验方法：

[0049] 将小鼠随机分为5组，每组5只，A组为模型组，B组为五味子乌梅水煎浓缩提取物-1 -110g.kg (相当于含生药量)，C组为五味子多糖10g.kg (相当于含生药量)，D组乌梅乙醇-1 -1
提取物10g.kg (相当于含生药量)，E组为本发明的天然药物组合物10g.kg (相当于含生药量)，伊立替康腹腔注射给药(75mg/kg)，每天1次，连续4天，复制化疗相关性腹泻模型。B、C、D、E组连续用相应提取物灌胃8天，将小鼠置于代谢笼，笼底铺白色滤纸以观察大便情况，并且观察小鼠肛周情况及鼠尾粪便污染情况，结合棉签刺激肛门排便，每日观察记录2次。腹泻程度标准评分如下：0分：大便正常或没有；1分：轻度腹泻，大便可见轻微湿软；2分：中度腹泻，大便较湿且不成型。并且有轻度肛周着色；3分，重度腹泻，水样便并伴有重度肛周着色。

[0050] 3、实验结果

[0051] 与模型组比较，五味子乌梅水煎浓缩提取物组化疗相关性腹泻的程度低于模型组，而本发明的天然药物组合物组腹泻发生率明显减轻。结果见表1.

[0052] 表1本发明组合物对小鼠化疗相关性腹泻发生率及评分影响

[0053]

[0054] 注：a相当于含生药量

[0055] 试验例2：本发明天然药物组合物抗肿瘤作用的药效学研究

[0056] 1、实验材料

[0057] (1)昆明种小鼠，体重20±2g，实验前自由进食饮水，24h自然光照射。 [0058] (2)环磷酰胺，江苏恒瑞医药制药股份有限公司产品。

[0059] 2、试验方法：

[0060] 对小鼠S180肉瘤生长的抑制试验

[0061] 采用传代5-7天，生长良好的乳白色腹水，以适量无菌生理盐水稀释成瘤细胞悬7 6
液，细胞数为10/mL，每组5只，每鼠右腋窝皮下接种0.2mL(含瘤细胞2×10 个)。接种次日随机分组，实验组将本发明的天然药物组合物分为(200，100mg/mL)两个剂量组，每鼠灌-1 -1
胃0.5ml，同时给予环磷酰胺10g·kg ·d ；阴性对照组给予0.5mL蒸馏水；阳性药物组给-1 -1
予环磷酰胺10g·kg ·d ，连续给药10天。常规饲养，饮水，食物不限。停药次日，小鼠全部脱颈椎处死，剥取皮下实体瘤瘤块，称重，按下列公式计算肿瘤抑制率(％)： [0062] 肿瘤抑制率＝〔对照组平均瘤重(C)-实验组平均瘤重(T)〕/对照组平均瘤重(C) [0063] 3、试验结果

[0064] 本发明天然药物组合物低、高剂量组均可增强环磷酰胺剂与对S180的抑制程度作