技术领域 本发明涉及具有改进的加替沙星(gatifloxacin)(化学名称：(±)-1- 环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉甲 酸)眼内渗透性的含水液体制剂。更具体地说，本发明涉及其中加替沙 星眼内渗透性通过黄原胶改进的眼用含水液体制剂。 背景技术 加替沙星是一种喹诺酮羧酸衍生物，并且是一种新型喹诺酮合成 抗菌剂。它不仅对革兰氏阴性细菌而且对革兰氏阳性细菌、厌氧菌和 支原体显示了强力的抗菌效力，并且有人提出了应用于眼部区域的传 染病如结膜炎、泪腺炎和麦粒肿以及耳部区域的传染病如外耳炎、中 耳炎和鼻旁窦炎(参见专利文献1)。在含抗菌剂的滴眼剂的情况下，扩 大药物的角膜渗透性以及增加渗透到房水中的量成为制剂设计的一个 指标。 然而，通常，施用于眼睛的药物由于被泪液稀释和角膜的阻隔功 能而几乎不渗透到眼内。为此，有必要改进药物的眼内渗透性，以及 设计制剂以提高药物的效应。关于加替沙星，专利文献2公开了一种 含有加替沙星或其盐和乙二胺四乙酸钠的具有增高的加替沙星角膜渗 透性的含水液体制剂。另外，该出版物还公开了一种防止加替沙星的 晶体沉淀的方法。 另一方面，关于黄原胶在药物组合物中的应用，专利文献3公开 了一种含有眼科药物和0.01到2.5％黄原胶的含水组合物，并且描述黄 原胶增强了胆碱能药物如依可酯(Echothiopate)的治疗效应。另外， 它的实施例2描述了含有毛果芸香碱、黄原胶和0.04％的氯化钾的滴眼 制剂。专利文献4描述了含有黄原胶的液体药物悬浮液，其中活性药 物如喹诺酮羧酸抗生素等的苦味被掩盖。专利文献5公开了含有氟喹 诺酮抗生素和黄原胶的药物组合物，并且描述了在室温下变成浊度等 于或小于40的等级(NTU)的药物组合物可以通过将至少0.15％(W/W) 的水溶性钙盐加入到含有黄原胶(0.4-0.8％(W/W))和氟喹诺酮抗生素 的水溶性药物组合物中来获得。专利文献6公开了总离子强度大约 120mM或更低的眼用组合物，它在与眼睛接触时凝胶化。本发明是以 下面的发现为基础：在与溶菌酶接触时由黄原胶形成的凝胶的强度取 决于组合物中所结合的乙酸盐的初始含量和黄原胶的丙酮酸盐的初始 含量，作为眼科药物，喹诺酮(例如环丙沙星)和氨基糖甙作为抗感 染剂被举例。 专利文献1：JP-8-9597B 专利文献2：WO 00/10570 A 专利文献3：US专利No.4136177 专利文献4：JP 2004-535370 A 专利文献5：JP 2003-513046 A 专利文献6：JP 2002-510654 A 发明公开 本发明所要解决的问题 本发明的一个主要目的是提供加替沙星的眼内渗透性优异(即加 替沙星在泪液中的保留性以及在房水和结膜中的渗透性优异)的含水 液体制剂。 如上所述，为了实现该目的，在本发明中，使用黄原胶，但含有 加替沙星和黄原胶的含水液体制剂有时候引起沉淀形成和粘度降低。 因此，本发明的另一个目的提供其中沉淀形成和粘度降低被抑制的含 水液体制剂。 解决问题的方式 为了实现这些目的，本发明人已经进行了深入研究，结果发现， 加替沙星的眼内渗透性可以通过将黄原胶与加替沙星或其药用盐或水 合物一起引入到制剂中来改进。此外，已经发现，抑制沉淀形成和降 低粘度的目的通过添加氯化钠来克服。 基于这些发现已经完成了本发明，本发明提供了下列内容： (1)一种含水液体制剂，其包括加替沙星或其药用盐或水合物、 至少0.15w/v％的黄原胶和至少0.2w/v％的氯化钠，并且具有5到8的 pH； (2)根据以上项(1)所述的含水液体制剂，其中该制剂含有0.15到 1.0w/v％的黄原胶； (3)根据以上项(1)所述的含水液体制剂，其中该制剂含有0.2到 1.8w/v％的氯化钠； (4)根据以上项(1)所述的含水液体制剂，其中该制剂含有0.1到 1.0w/v％的加替沙星； (5)根据以上项(1)-(4)的任一项所述的含水液体制剂，它是滴眼 剂； (6)一种改善加替沙星的眼内渗透性的方法，所述方法包括将至 少0.15w/v％的黄原胶引入到含有加替沙星或其药用盐或水合物的含 水液体制剂中； (7)一种在含有加替沙星和黄原胶的含水液体制剂中抑制沉淀形 成和粘度降低的方法，所述方法包括将至少0.2w/v％的氯化钠引入到 含有加替沙星或其药用盐或水合物和至少0.15w/v％的黄原胶的含水 液体制剂中；等等。 本发明的效果 根据本发明，加替沙星的眼内渗透性通过将预定量的黄原胶加入 到含有加替沙星、其药用盐或水合物的含水液体制剂中来改善。另外， 含有加替沙星和黄原胶的含水液体制剂中的沉淀形成和粘度降低可以 通过将预定量的氯化钠加入到含有加替沙星、其药用盐或水合物和黄 原胶的含水液体制剂中来抑制。 附图说明 图1所示为试验例1中的泪液中的加替沙星浓度的测量结果图。 图2所示为试验例1中的房水中的加替沙星浓度的测量结果图。 图3所示为试验例1中的结膜中的加替沙星浓度的测量结果图。 实施本发明的最佳方式 在本说明书中，眼内渗透性的改进表示药物渗透到泪液、房水或 结膜中的量的改进。 本发明包括加替沙星、其药用盐或水合物作为活性成分。加替沙 星药用盐的实例包括它与无机酸如盐酸、硫酸和磷酸的盐，它与有机 酸比如甲磺酸、乳酸、草酸和乙酸的盐，以及钠、钾、镁、钙、铝、 铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂、银等的盐。水合物的实例包括2/5、1/2、 3/2和5水合物。 引入到本发明的含水液体制剂中的加替沙星、其药用盐或水合物 的量根据所遭受的感染的程度而改变，但通常是0.1到1.0w/v％，优选 0.2到0.8w/v％，按基于含水液体制剂总量的游离加替沙星计。 用于本发明的含水液体制剂的黄原胶的平均分子量通常是100000 到50000000，优选200000到20000000，特别优选1000000到10000000。 所使用的黄原胶的实例包括购自Dainippon Sumitomo Pharma Co.，Ltd. 的Echo Gum系列，例如Echo Gum T和Echo Gum F，购自San Ei Gen F.F.I.，Inc.的San Ace系列，例如San Ace NXG-S，购自Sansho Co.Ltd. 的Keltrol系列，例如Keltrol CG和Keltrol CG-T等。优选的是Echo Gum T和Keltrol CG-T。 引入到制剂中的黄原胶的量为0.15到1.0w/v％，优选0.2到0.5 w/v％，以该含水液体制剂的总量为基准计。 本发明的含水液体制剂的粘度通常在20℃下是约15到150mPa.s， 用于抑制沉淀形成和粘度降低而引入到制剂中的氯化钠的量是至少0.2 w/v％或更高，优选0.2到1.8w/v％，更优选0.2到1.5w/v％，并且进 一步优选0.7到1.0w/v％，以该含水液体制剂的总量为基准计。例如， 用于抑制沉淀形成而引入的氯化钠的量是至少0.2w/v％或更高，优选 0.2到1.8w/v％，更优选0.2到1.0w/v％，以该含水液体制剂的总量为 基准计。例如，用于抑制粘度降低而引入的氯化钠的量是至少0.2w/v％ 或更高，优选0.2到1.8w/v％，更优选0.5到1.5w/v％，进一步优选 0.7到1.0w/v％，以该含水液体制剂的总量为基准计。 本发明的含水液体制剂可以口服或胃肠外给药。剂型的实例包括 口服剂型，如糖浆剂以及胃肠外剂型，如溶液状可注射的制剂，外用 制剂如滴眼剂等，该含水液体制剂优选以眼局部给药的形式，尤其优 选滴眼剂的形式使用。 本发明的含水液体制剂的pH通常是5到8，优选5.5到7.5，进一 步优选5.8到7.2，并且特别优选6到7。 而且，如果需要，本发明的含水液体制剂可以适当地进一步含有 等渗性剂(例如氯化钾，硼酸，甘油，丙二醇，甘露糖醇，山梨糖醇， 葡萄糖等)，缓冲剂(例如磷酸盐缓冲剂，乙酸盐缓冲剂，硼酸盐缓冲剂， 柠檬酸盐缓冲剂，谷氨酸，ε-氨基己酸等)，防腐剂(苯扎氯铵，氯化苄 乙氧铵，双氯苯双胍已烷葡糖酸盐，氯丁醇，苄醇，脱氢醋酸钠，对 羟基苯甲酸酯(paraoxybenzoic acid esters)等)，增稠剂(甲基纤维素， 羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，透明质酸钠，聚 羧乙烯，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇等等)，pH调节剂(盐 酸，氢氧化钠，乙酸，磷酸等)，稳定剂(乙二胺四乙酸钠，柠檬酸等) 以及其它等等。 本发明的含水液体制剂可以通过本身已知的方法来制备，并且例 如可以通过在日本药典(Japanese Pharmacopoeia)第15次再版的“制 剂一般规则、滴眼剂或液体制剂”中所述的方法来制备。 本发明的含水液体制剂如滴眼剂具有抗菌活性，并且可以在每一 只眼睛中施用一滴，每天1-3次，用于预防或治疗睑炎，麦粒肿，泪 囊炎(dacryocytitis)，结膜炎，睑板腺炎，角膜炎，角膜溃疡，术后 感染性疾病等。对于外耳炎和中耳炎，该制剂通常可以每只耳朵施用6 到10滴，每天1-2次。另外，对于鼻旁窦炎，通常，该制剂可以每 隔一天喷雾吸入2到4ml，每周三次，或者该制剂可以按1ml/周的量 注入到上颌窦。在这方面，施用的次数可以根据特定症状的程度来适 当增加或减少。 实施例 以下实施例和试验例进一步详细说明本发明，然而本发明不限于 这些实施例。 实施例1和对比例1-2 根据表1的配方，通过常规方法制备含加替沙星的滴眼剂。 表1 作为黄原胶，使用由Dai Nippon Sumitomo Pharma Co.，Ltd.生产 的Echo Gum T。 试验例1 黄原胶对加替沙星在泪液中的保留性以及在房水和结膜中的渗透 性的效果 1.实验方法 (1)泪液中的加替沙星浓度 (a)给药 将表1的各50μL的滴眼剂(对比例1和2，实施例1)施用于兔 (体重2.20到2.71kg)的一只眼睛。 (b)采集泪液的方法 在5、15、30和60分钟的滴注之后，使用毛细管(MICROCAPS 2μL Drummond)采集泪液。 (c)制备样品溶液的方法 测定所采集的泪液的重量，添加0.3mL的HPLC的流动相以稀释 该泪液，用作样品溶液，并且通过HPLC方法测定加替沙星浓度。 (2)在房水和结膜中的加替沙星浓度 (a)给药 将表1的各50μL的滴眼剂(对比例1，实施例1)施加于兔(体重 2.20到2.71kg)的一只眼睛。 (b)采集眼房水和结膜的方法 在1和2小时的滴注之后，给药过量的5％戊巴比妥钠以使动物安 乐死。在用生理盐水洗涤眼睛前部(anterior eye)之后，采集房水和结 膜。用具有27G注射针头的注射器采集眼房水以及用剪刀直接切取结 膜。 (c)制备样品溶液的方法 房水用0.22μm膜过滤器过滤，然后用作样品溶液。在测定重量之 后，通过添加5mL乙腈，随后振荡(200rpm×20min)和离心(2000rpm ×10min)将结膜切细。取4ml的该上清液，在减压下蒸发至干燥，然 后溶于0.5mL的HPLC用流动相中，用过滤器(0.22μm)过滤，这用作 样品溶液，然后通过HPLC方法测定加替沙星的浓度。 2.HPLC分析条件 检测器：紫外可见光分光光度计(测量波长：280nm) 柱：Inertsil ODS-34.6mmφ×150mm，5μm(GL Sciences Inc.) 保护柱：Inertsil ODS-3 4.6mmφ×5mm(GL Sciences Inc.) 柱温：40℃ 流动相：将磷酸加入到乙腈，蒸馏水和三乙胺(18:81:1)的混合 溶液中，以调节pH至4.5。 流速：0.8mL/min 注射量：50μL 样品冷却器的调定温度：4℃。 3.结果(数据) 泪液中的加替沙星浓度(n＝6)在表2和图1中示出。 表2 时间 对比例1 对比例2 实施例1 5min 452.1±387.4 535.9±290.4 1555.8±645.2 15min 17.4±16.8 164.4±223.1 411.2±322.1 30min 5.20±3.10 11.20±6.40 91.0±64.7 60min 6.70±13.70 0.80±0.40 2.80±2.00 每一个值表示平均值±标准偏差(μg/mL)。 房水和结膜中的加替沙星浓度(n＝3)在表3、图2和图3中示出。 表3 每一个值表示平均值±标准偏差(房水μg/ml，结膜μg/g) 实施例2-9和对比例3-12 根据表4-5的配方，通过常规方法制备含加替沙星的滴眼剂。 作为黄原胶，使用由Dainippon Sumitomo Pharma Co.，Ltd.生产的 Echo Gum T。 作为黄原胶，使用由Dainippon Sumitomo Pharma Co.，Ltd.生产的 Echo Gum T。 试验例2 通过添加氯化钠带来的抑制沉淀形成和粘度降低的效果 1.实验方法 观测表4和表5中的每一种滴眼剂的外观。另外，取1.2mL的每 一种滴眼剂，投入到旋转粘度计的样品杯内(所使用的仪器：E-型旋 转粘度计：TVE-20L(1号转子)，由Toki Sangyo Co.，Ltd.制造)，测定 粘度。转速是20rpm，温度是20℃。 2.结果 结果在表6和表7中示出。 对比例7的粘度没有测定，因为产生了沉淀。 如对比例4-6、9-11中所示，在不含加替沙星的含水液体制剂 中，氯化钠降低了该含水液体制剂的粘度，并且该降低作用不取决于 氯化钠的浓度。 另一方面，如实施例2-3和5-9中所示，在含加替沙星的含水 液体制剂中，氯化钠抑制了含水液体制剂的粘度的降低，该抑制作用 取决于氯化钠的浓度。 实施例10-17 根据表8的配方，通过常规方法制备加替沙星滴眼剂。 工业实用性 如上所述，根据本发明，通过添加黄原胶，可以提供具有改进的 加替沙星眼内渗透性的含加替沙星的眼用含水液体制剂，另外，通过 添加氯化钠，可以抑制含水液体制剂中的沉淀形成和粘度降低。